川观新闻记者 宁宁

11月13日，川观新闻记者从四川大学获悉，该校华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华-颜微研究团队，联合山东大学孙金鹏-于晓教授团队，于近日在国际学术期刊《Nature》杂志上发表了最新研究论文“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”（TAAR1的配体药物识别与G蛋白偶联信号转导）。该研究首次对临床重要精神疾病药物靶标TAAR1的药理学和分子机制进行了表征，发现了TAAR1受体中药物识别口袋的可塑性；并基于新机制，筛选获得靶向TAAR1的新配体，为靶向TAAR1的药物开发提供了非常重要的理论基础。

“该研究最大且最主要的成果是鉴定并明确了抗精神病临床药物SEP-363856，作用在TAAR1上的具体分子药理性质。”该论文第一作者四川大学华西医院博士后徐政解释，通俗来讲，以前人们只知道钥匙（药物）可以打开锁（TAAR1），但现在明确了钥匙的结构形态如何与锁的内部结构相匹配，从而达到开锁的目的，也就是说在药物药理、药效的层面，对SEP-363856发挥药效的原因和机理进行了详细探究，能有效推动靶向TAAR1的新药设计和开发，提供更多新的药物改造思路。

首先，研究“瞄准”TAAR1，那何为TAAR1？

徐政介绍，TAAR1中译为痕量胺受体1，是人体神经系统中一个重要的信号转导受体，与大家熟知的多巴胺受体和肾上腺素受体相似。它在大脑中的主要作用是调节人的精神和神经系统的活动。比如人的情绪、认知、睡眠状态以及成瘾等，都与这个受体有关。

“实验中，当这个受体功能异常的时候，也就是‘坏’了时，会让小鼠更容易对药物产生成瘾和依赖，也更易导致小鼠激动和兴奋。”徐政举例说。

TAAR1的药理学和分子机制。a，TAAR1响应不同配体激活介导下游G蛋白信号示意图。b，TAAR1多样性配体结构。c，多样性生物胺激活人源TAAR1(hTAAR1)和鼠源TAAR1(mTAAR1)的G蛋白信号。d，TAAR1的配体识别口袋具有可塑性。e，SEP-363856激活hTAAR1和5-HT1AR的分子机制。受访者供图

其次，对TAAR1的研究有何意义？

当前，精神分裂症是全球范围内关注度非常高的神经系统疾病，以精神分裂症和抑郁症为代表的精神类重大慢病也已成为我国公共卫生领域的重大挑战。

“但当前药物并不能满足临床需求。”业内专家介绍，一般来说精神分裂症的症状可以分为阳性-阴性和认知症状。以往绝大多数的抗精神病药物，不管是典型还是非典型，主要都通过作用在多巴胺受体（另一种G蛋白偶联受体）上发挥药效。这些药对于阳性症状能起到很好的治疗，但对阴性和认知症状却很难发挥效果。

“直到前几年出现的抗精神病临床药物SEP-363856，被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为治疗精神分裂症的一个突破性治疗方案。”徐政说，这个药物对于这三种症状类型都有比较好的效果，它主要的作用对象就是TAAR1。虽然目前这个药物存在一些副反应，且处于临床阶段，仍存在失败的可能性，“但本次研究成果为新药的设计和开发提供了更多改造思路，增加成功可能性。”

在业内专家看来，随着当前老龄化加重，老年人群体的神经系统疾病患病风险高，同时抑郁症、失眠症、焦虑症等精神疾病在年轻人和中年人中的患病率也逐年升高，精神类药物需求越来越大，而这将对其相关的基础研究和临床转化带来更为严峻的考验。“接下来，我们团队将继续以这些疾病的药物治疗为主，明确靶点和药物药理、药效信息，完成新药开发和临床试验，期待未来能在这些疾病的治疗中提供一份力量。”徐政说。

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