揭示物质本质、宇宙起源、生命本质
是当今人类面临的三大科学难题
关于生命
你有没有好奇过
当一段精彩的影视画面映入眼帘
大脑中数以亿计的神经元
是如何迅速活跃起来
相互作用形成特殊的神经环路的？
又是如何产生意识的？
如果脑部不慎受到撞击
免疫细胞究竟是从哪里出发奔赴患处？
从细胞异常开始
一个肿瘤发生发展的完整过程
到底是什么样的？
近日，清华大学戴琼海院士团队
上新了一台前所未有的“超级显微镜”
——RUSH3D
研究者们正在连接微观与宏观世界的
介观尺度上
全景、动态、长时程地
观测着哺乳动物活体组织中
大规模多样化细胞间的交互行为
探索着这些生命活动的瑰丽奥秘
9月13日
清华大学戴琼海团队
在国际顶尖期刊《细胞》（Cell）
发表最新工作
宣布新一代介观活体显微仪器RUSH3D问世
区别于传统光学显微镜聚焦于单个细胞内的物质交互过程，
RUSH3D使得研究人员可以首次
以全景方式动态观测哺乳动物器官尺度亚细胞精度的组织异质性
在活体组织中原位研究大规模多样化细胞
在完整生理与病理过程中的动态交互行为
这一前所未有的时空跨尺度成像能力
为复杂生物过程研究提供了全新视角
仪器是科学研究的“先行官”
细胞是生命活动的基本单位
每时每刻，人体内都在上演着大量不同类型细胞间
交互作用所形成的“交响曲”
显微仪器的发明
拓展了人类对生命活动的认知边界
但观测仪器的研制
长期受困于视场与分辨率间的固有矛盾
能“分得清”单个神经元的传统显微镜
往往“看不全”
仅能实现单个平面神经信号的动态记录
而可以在三维全脑范围进行观测的功能核磁
空间分辨率却远远不足以识别单细胞
介观尺度上的技术空白限制着前沿突破
使得当前研究难以在哺乳动物的活体环境器官尺度下
同时观测大量细胞在不同生理与病理状态下的时空异质性
极大限制了脑科学、免疫学、肿瘤学、药学等学科发展
“仅以脑科学为例，
大量神经元间的相互连接和作用涌现出如智能、意识等功能
厘清神经环路的结构和活动规律
是解析大脑工作原理的必由之路
然而传统显微镜往往只具备毫米级视场，
仅能覆盖小鼠单个或几个脑区
实现单个平面的神经信号动态记录
功能核磁虽然能够实现三维全脑范围观测
但空间分辨率却远不足以识别单细胞。”
中国工程院院士、清华大学自动化系教授戴琼海介绍，
对于肿瘤学而言，
同样只有兼具大视场与高分辨
才能全景式捕捉肿瘤发生发展的完整过程
更精准地研究不同药物反应，发现新的药物靶点
瞄准这一国际前沿难题
戴琼海院士团队早在2013年
就在国家自然科学基金委重大科研仪器研制项目的支持下
在国际上率先开展了介观活体显微成像领域研究
并于2018年成功研制了国际首台亿像素介观荧光显微仪器RUSH
能够同时兼具厘米级视场与亚细胞分辨率
可尽管这一系统被国际同行誉为介观显微成像领域的先驱
但是由于仪器复杂昂贵，在当时仅能被少数科学家使用
戴琼海介绍，彼时RUSH系统仍然面临一系列瓶颈
包括如何利用二维传感器实现高速三维成像
如何避免激光长时间照射所引起的细胞损伤（即光毒性）
从而实现长时程高速观测、
如何克服复杂成像环境导致的光学像差与背景干扰
如何提升弱光条件下的成像信噪比
如何高效处理大规模介观数据等
“每一项技术瓶颈本身都是生物医学成像领域的国际难题，
而如何在同一系统上同时解决这些活体成像壁垒，变得更为挑战。”
从“看不全”到“看得宽”“拍得快”
此后6年间，团队持续攻关
先后提出扫描光场成像原理
数字自适应光学架构
虚拟扫描算法
共聚焦扫描光场架构
自监督去噪算法等关键理论与技术
相关成果均发表于《细胞》《自然》等国际期刊
逐一解决了介观活体显微成像中一系列壁垒
为新一代介观活体显微仪器奠定了基础
如果走进实验室，你会发现
不同于仅主体部分
就要单独占用一个房间的RUSH
RUSH3D的架设只需要一张桌子
体积约缩小至此前的十分之一
不仅仪器复杂程度和造价成本显著下降
更是“浓缩的精华”
它集成了戴琼海团队
十数年来“打怪升级”所实现的一系列
成像与智能技术理论和关键技术成果
在兼具厘米级三维视场与亚细胞分辨率的同时
RUSH3D能以20Hz的高速三维成像速度
实现长达数十小时的连续低光毒性观测
相比当前市场上最先进的商业化荧光显微镜
其在同样分辨率下的成像视场面积提升近百倍
三维成像速度提升数十倍
光毒性降低上百倍（有效观测时长提升百倍）。
可以说，它不仅“分得清”
还“看得更全”“拍得更快”“看得更久”
它具有时空跨尺度成像能力
填补了当前国际范围内
对哺乳动物介观尺度活体三维观测的空白
为揭示神经、肿瘤、免疫新现象和新机理
提供了新的“杀手锏”
为人类探索生命奥秘打开了新的维度
清华大学自动化系副教授吴嘉敏介绍
该团队利用RUSH3D在脑科学、免疫学、医学与药学
等多学科展示了令人瞩目的成果
如首次在活体小鼠上以单细胞分辨率
实现了覆盖大脑皮层2/3层的高速长时程三维观测
捕捉了多感官刺激下皮层各脑区的各异性响应模式
能够连续多天以单神经元精度追踪大规模神经响应
首次观测到了急性脑损伤后多脑区的细胞级免疫反应
发现大量中性粒细胞
从非血管区域往脑内的迁移与回流过程等
“这些初步实验虽然仅仅展现了RUSH3D应用的冰山一角，
但充分展示了其为神经科学、免疫学、肿瘤学、药学
等领域前沿研究所带来的广阔应用前景。”
吴嘉敏介绍，该仪器的研制与产业化
填补了对复杂生命现象在哺乳动物介观尺度活体观测的空白
极大地提升了我国高端科研仪器的研究和应用水平
更为人类探索生命奥秘打开了新的维度
使得我国生命科学家、医学家
能够率先使用我国自主高端仪器设备来解决重大基础研究问题
据悉，基于该系列成果的核心专利
已于清华大学转化成立了国产自主先进显微仪器公司
致力于国产自主可控具备国际领先性能的高端光学显微镜
以及其在生命科学、药学等领域的前沿应用
目前已支撑清华、北大、北航、北师大、
解放军总医院、同济医院等国内高水平科研机构
在肿瘤学、免疫学、脑科学等不同领域
开展了20余项创新性生命科学研究
顶着“6年间几乎无一篇论文发表”的压力
团队成员几乎
“一周7天、一天24小时都在实验室”
十数年磨一剑 开启领域新纪元
为中国科学家点赞！
（光明日报全媒体记者 邓晖）
来源：光明日报全媒体记者 邓晖
责编：邢妍妍
编辑：吴亚琦 朱晓帆
