1925年下半年，穆青从莫斯科回国，中央分配他到中共广东区委任组织部长，兼国际济难会中国南方办事处主任，负责广东、闽南、广西梧州等地区的中共地下党工作。穆青到广东区委工作不久，就发生了“三·二0”中山舰事件。5月，蒋介石又制造了整理党务案事件，篡夺了国民党的党、政、军大权。
为了提高广大党员的觉悟，应付复杂的政治局面，区党委决定举办党员干部深造班，由恽代英、罗亦农、肖楚女、邓中夏、彭湃、项英、穆青、苏联顾问鲍罗廷等分别授课，内容有：社会发展史、唯物主义论、共产主义与共产党。中国共产党章程、帝国主义和中国革命的任务、中国职工运动、广东农民运动以及其他政治专题报告。
1926年7月1日，广东革命政府在中共党组织的推动下，发出了《北伐宣言》。7月9日，国民革命军正式出师北伐。其实，早在5月，由中共党组织直接领导，以共产党员和共青团员为骨干的叶挺独立团，作为北伐军的先遣队已经向湖南挺进。中共广东区委要求穆青挑选优秀党员和团员去充实国民革命军，作军事或政治骨干，穆青按照上级指示，特别是在省港罢工纠察队中挑选出许多优秀的党员和积极分子充实到了叶挺独立团。随着北伐战争的节节胜利，广东、湖南等省的工运和农运蓬勃发展，革命形势大好，群众欢欣鼓舞。 1927春，蒋介石叛变革命，革命形势急转直下。3月下旬，广东区委陈延年、邓中夏等同志都先后离开广州，剩下穆青等十余人负责广东区委工作。根据党中央指示，穆青和周文雍、刘尔嵩，李森、杨殷军同志提前制定了应对紧急情况的措施和预案。这对在后来反动派发动的广州“四·一五”大屠杀中，为减少损失，保存革命力量，起到了重要作用。
1927年震惊中外的“四·一二”惨案发生。消息传到广州，群情激愤。区委作出决定，以广东区党委、区团委和工农团体的名义，联合发表反抗国民党蒋介石在上海制造“四·一二”血案的宣言。同时决定区委各部门暂停公开办公，以防意外。宣言尚未发出，广州“四·一五”大屠杀接踵而来。 在“四·一五”大屠杀中，熊雄、肖楚女等优秀共产党员牺牲。罢工纠察队，粤汉铁路工人武装同敌人激战中受到很大损失。广东区委召开紧急会议作出决定：由穆青组建广州市委，以加强广州区委各级组织的领导；以广东区党委和所领导群众团体的名义，联合发表《反抗国民党反动派残酷大屠杀宣言》；由穆青、赖先声等去香港设立区党委办事机构，着手整顿各地方党组织，并到上海向中央汇报情况。
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